Реконструкция древних бактериальных геномов может возродить ранее неизвестные молекулы и стать потенциальным источником новых антибиотиков.

Микроорганизмы, в частности бактерии, являются искусными химиками, которые могут производить впечатляющее разнообразие химических соединений, известных как натуральные продукты. Эти метаболиты обеспечивают микробам основные эволюционные преимущества, например, позволяя им взаимодействовать друг с другом или с окружающей средой и помогая защищаться от различных угроз. Из-за разнообразных функций бактериальных натуральных продуктов многие из них использовались в качестве медицинских препаратов, таких как антибиотики и противораковые препараты.

Виды микробов, живущие сегодня, представляют собой лишь крошечную часть огромного разнообразия микробов, населявших Землю за последние 3 миллиарда лет. Изучение этого микробного прошлого предоставляет захватывающие возможности восстановить часть их потерянной химии.

Непосредственное изучение этих метаболитов в археологических образцах практически невозможно из-за их плохой сохранности во времени. Однако их реконструкция с использованием генетических чертежей давно умерших микробов может открыть путь вперед.

Мы команда антропологов, археогенетиков и биохимиков, изучающих древних микробов. Создавая ранее неизвестные химические соединения из реконструированных геномов древних бактерий, наше недавно опубликованное исследование обеспечивает доказательство концепции потенциального использования ископаемых микробов в качестве источника новых лекарств.

Реконструкция древних геномов

Клеточный механизм, производящий естественные бактериальные продукты, закодирован в генах, которые обычно находятся в непосредственной близости друг от друга, образуя так называемые кластеры биосинтетических генов. Такие гены трудно обнаружить и реконструировать из древней ДНК, потому что очень старый генетический материал со временем разрушается, распадаясь на тысячи или даже миллионы фрагментов. Конечным результатом является множество крошечных фрагментов ДНК длиной менее 50 нуклеотидов, смешанных вместе, как беспорядочная головоломка.

Мы секвенировали миллиарды таких древних фрагментов ДНК, а затем усовершенствовали биоинформационный процесс, называемый сборкой de novo, чтобы в цифровом виде упорядочить фрагменты древней ДНК в виде отрезков длиной до 100 000 нуклеотидов — улучшение в 2000 раз. Этот процесс позволил нам определить не только то, какие гены присутствовали, но и их порядок в геноме, а также то, чем они отличаются от известных сегодня бактериальных генов, — ключевую информацию для раскрытия их эволюционной истории и функции.

Этот метод позволил нам беспрецедентно взглянуть на геномы микробов, живших до 100 000 лет назад, включая виды, о существовании которых сегодня не известно. Наши результаты отодвинули самые старые реконструированные микробные геномы более чем на 90 000 лет назад.

В микробных геномах, которые мы реконструировали на основе ДНК, извлеченной из древнего зубного камня, мы обнаружили генный кластер, который был общим для значительной доли неандертальцев и анатомически современных людей, живших в период среднего и верхнего палеолита, который длился от 300 000 до 12 000 лет назад. Этот кластер имел молекулярные признаки очень древней ДНК и принадлежал к роду бактерий. Хлоробийгруппа зеленых серных бактерий, способных к фотосинтезу.

Мы вставили синтетическую версию этого кластера генов в «современную» бактерию под названием Псевдомона протегенс поэтому он мог производить химические соединения, закодированные в древних генах. Используя этот метод, мы смогли выделить два ранее неизвестных соединения, которые мы назвали палеофуран А и В, и определить их химическую структуру. Ресинтез этих молекул в лаборатории с нуля подтвердил их структуру и позволил нам производить большее количество для дальнейшего анализа.

Реконструируя эти древние комплексы, наши результаты показывают, как археологические образцы могут служить новыми источниками природных продуктов.

Добыча древних природных продуктов

Микробы постоянно развиваются и приспосабливаются к окружающей их среде. Поскольку окружающая среда, в которой они обитают сегодня, отличается от среды их предков, современные микробы, вероятно, производят другие природные продукты, чем древние микробы, жившие десятки тысяч лет назад.

Совсем недавно, от 25 000 до 10 000 лет назад, на Земле произошел серьезный климатический сдвиг, когда она перешла от более холодной и более изменчивой эпохи плейстоцена к более теплой и более умеренной эпохе голоцена. Образ жизни людей также резко изменился во время этого перехода, поскольку люди начали жить за пределами пещер и все чаще экспериментировали с производством продуктов питания. Эти изменения привели их к контакту с различными микробами через сельское хозяйство, животноводство и новую среду обитания. Изучение бактерий эпохи плейстоцена может дать представление о видах бактерий и биосинтетических генах, которые сегодня больше не связаны с людьми, и, возможно, даже о вымерших микробах.

В то время как количество данных, собранных учеными о биологических организмах, экспоненциально увеличилось за последние несколько десятилетий, количество новых антибиотиков осталось на прежнем уровне. Это особенно проблематично, когда бактерии способны уклоняться от существующих антибиотиков быстрее, чем исследователи могут разработать новые.

Реконструируя микробные геномы из археологических образцов, ученые могут получить доступ к скрытому разнообразию природных продуктов, которые в противном случае были бы потеряны с течением времени, увеличивая количество потенциальных источников, из которых они могут открывать новые лекарства.

Масштабирование древних молекул

Наше исследование показало, что можно получить доступ к натуральным продуктам из прошлого. Чтобы получить доступ к огромному разнообразию химических соединений, закодированных в древней ДНК, теперь нам нужно оптимизировать нашу методологию, чтобы она была менее трудоемкой.

В настоящее время мы оптимизируем и автоматизируем наш процесс, чтобы быстрее и надежнее идентифицировать биосинтетические гены в древней ДНК. Мы также внедряем роботизированные системы обработки жидкостей, чтобы выполнять трудоемкие этапы пипетирования и культивирования бактерий в наших методах. Наша цель — масштабировать процесс, чтобы иметь возможность использовать огромное количество данных о древних микробах для открытия новых терапевтических средств.

Хотя мы можем воссоздать древние молекулы, их биологическую и экологическую роль трудно расшифровать. Поскольку бактерии, которые первоначально производили эти соединения, больше не существуют, мы не можем культивировать их или генетически манипулировать ими. Дальнейшие исследования должны будут опираться на аналогичные бактерии, которые можно найти сегодня. Остается проверить, остались ли функции этих соединений такими же у современных родственников древних микробов. Хотя первоначальные функции этих соединений для древних микробов могут быть неизвестны, они все еще могут быть перепрофилированы для лечения современных болезней.

В конечном счете, мы стремимся пролить новый свет на эволюцию микробов и бороться с текущим кризисом антибиотиков, предоставив новую временную ось для открытия антибиотиков.

Эта статья переиздана из The Conversation под лицензией Creative Commons. Прочитайте оригинальную статью.