На шаг ближе к лучшей лекарственной терапии туберкулеза

В продолжающемся исследовании, направленном на разработку более эффективных методов лечения туберкулеза (ТБ), микробиологи Массачусетского университета в Амхерсте выявили давно разыскиваемый ген, играющий решающую роль в росте и выживании возбудителя туберкулеза.

По данным Всемирной организации здравоохранения, открытие предлагает потенциальную цель для лекарственной терапии смертельной болезни, у которой мало эффективных методов лечения, и только в 2021 году во всем мире заболели 10,6 миллиона человек и стало причиной 1,6 миллиона смертей.

Опубликовано в журнале mBioисследование показало, что предполагаемый ген cfa кодирует важный фермент, непосредственно участвующий в первом этапе образования туберкулостеариновой кислоты (TBSA), уникальной жирной кислоты в клеточных мембранах микобактерий. TBSA был впервые выделен из микобактерий почти 100 лет назад, но то, как именно он синтезируется, оставалось неясным.

«С этой интересной жирной кислотой связана долгая история», — говорит старший автор Ясу Морита, доцент кафедры микробиологии, в лаборатории которой ведущие авторы Малавика Притвирадж и Такехиро Кадо проводили исследование.

Эксперименты показали, как TBSA контролирует функции микобактериальной плазматической мембраны, которая действует как защитный барьер для выживания возбудителя туберкулеза в организме человека в течение десятилетий.

«Cfa непосредственно участвует в образовании туберкулостеариновой кислоты, а также в организации плазматической мембраны, и все это соответствует нашей гипотезе», — говорит Притхвирадж.

В центре внимания исследований в лаборатории Мориты находится определение способов прерывания гомеостаза толстой и восковидной клеточной оболочки, которая включает плазматическую мембрану, чтобы микобактерии не могли расти или были уязвимы для атак. Притхвирадж, доктор философии. студент и его коллеги выполнили клеточную липидомию, чтобы подтвердить то, что исследователи подозревали в течение примерно 60 лет.

«Люди очень, очень заинтересованы в том, чтобы понять, как образуется этот липид и что он делает в клетке», — говорит Морита. «Малавика выяснил, что Cfa является ферментом, который производит этот липид, настолько уникальный липид, что исследователи рассматривают этот липид в качестве диагностического маркера туберкулеза».

В предыдущих экспериментах лаборатория Морита отметила, что домены плазматической мембраны, обнаруженные в полярных областях клетки, важны для роста микобактерий.

«Нам было интересно понять, как этот конкретный мембранный домен разделен и организован в бактериях», — говорит Притхвирадж. «Мы работали с делеционным штаммом cfa, а также с комплементарным штаммом, в который мы могли добавить его обратно к бактериям и проверить, какова именно его функция».

Возбудитель туберкулеза обычно остается живым, но бездействует в организме в течение многих лет или десятилетий благодаря своей защитной поверхностной структуре. Морита и его команда работают над непатогенным модельным организмом, прежде всего, чтобы выяснить, какие свойства бактерий необходимы для их выживания и роста.

Исследователи обнаружили, что TBSA также предотвращает «плотную упаковку» внутри мембраны. «Если мембрана слишком жесткая, она не может функционировать должным образом, поэтому динамика мембраны или поддержание текучести мембраны очень важны», — говорит Морита. «В этой статье мы показали, что туберкулостеариновая кислота, вероятно, является очень важным молекулярным ключом для поддержания этой надлежащей текучести».

Полученные данные помогут исследователям сделать следующий шаг к разработке новых методов лечения туберкулеза.

«Нам было бы интересно понять влияние гена на инфекцию туберкулеза и то, как Cfa может помочь бактериям выжить в организме человека», — говорит Притхвирадж. «Если мы найдем способ нарушить поддержание текучести мембраны, клетки не смогут эффективно расти и в конечном итоге умрут».

Морита добавляет: «Существует много лекарств, используемых для лечения туберкулеза, но ранее не было продемонстрировано, что этот конкретный аспект физиологии микобактерий можно использовать в качестве прямой мишени», — говорит Морита. «Это исследование показывает, что это может быть».