Ученые реконструируют лекарства от рака, чтобы сделать их более универсальными

Ученые Университета Райса привлекли широко используемые системы терапии рака для контроля экспрессии генов в клетках млекопитающих, что является достижением синтетической биологии, которое может изменить методы лечения болезней.

Лаборатория химика и биомолекулярного инженера Сюэ Шерри Гао открыла способ дальнейшего использования терапевтического потенциала протеолиза, нацеленного на химеры (PROTAC), небольшие молекулы, которые используются в качестве эффективных инструментов для лечения рака, иммунных нарушений, вирусных инфекций и нейродегенеративных заболеваний.

Гао и его сотрудники реконструировали молекулярную инфраструктуру PROTAC и показали, что ее можно использовать для достижения химически индуцированной димеризации (CID) — механизма, с помощью которого два белка связываются друг с другом только в присутствии специфической третьей молекулы, известной как индуктор. Исследование описано в исследовании, опубликованном в Журнал Американского химического общества.

«Новизна этого заключается в степени контроля, который дает нам сочетание этих двух механизмов над индукцией активации генов в желаемых местах тела и в течение желаемого времени», — сказал Гао.

«Небольшие молекулы могут действовать как переключатель для включения и выключения экспрессии генов», — сказала она. «Временной контроль является результатом того факта, что небольшие молекулы метаболизируются живыми организмами. Это означает, что вы можете запланировать экспрессию определенного гена в течение определенного периода времени».

«Что касается пространственного контроля, мы можем доставить систему только к тому органу или участку тела, где это необходимо», — продолжил Гао. «Вам не нужно, чтобы лекарство проходило через все ваше тело и вызывало ненужную и вредную токсичность».

Механизм CID является ключевой частью многих биологических процессов, и за последние два десятилетия ученые разработали множество способов его модификации для медицинских, исследовательских и даже производственных нужд. Разработка подчеркивает растущее влияние синтетической биологии, которая использует инженерный подход к биологическим системам, перепрофилируя их механизмы для использования новых ресурсов.

Сиролимус, ранее известный как рапамицин, является примером молекулы, которая может действовать как индуктор и формировать системы CID с множественными клеточными путями в организме. Это соединение, обнаруженное в 1972 году в почвенных бактериях на острове Пасхи, использовалось в качестве противоопухолевого и иммунодепрессивного препарата. Совсем недавно его рекламировали как потенциальное лекарство против старения после того, как исследователи обнаружили, что он может влиять на клеточный путь, который активирует лизосомы, органеллы, ответственные за очистку поврежденных клеток.

«Системы CID являются привлекательными инструментами, поскольку они позволяют точно контролировать молекулярные взаимодействия, которые, в свою очередь, могут активировать или ингибировать биологические результаты, такие как, например, выработка инсулина у больного диабетом или рост опухоли у больного раком», — сказал Гао.

«Сейчас существует лишь ограниченное количество функциональных и эффективных систем CID», — добавила она. «Я хотел удовлетворить эту неудовлетворенную потребность. Я увидел PROTAC, которые уже с хорошими результатами используются в качестве терапии, как возможность расширить набор инструментов CID».

PROTAC работают, нацеливаясь на определенные белки, например, обнаруженные в опухоли, вызывая их распад. Одна сторона молекулы связывается с целевым вредным белком, другая сторона блокирует специфический фермент, который инициирует деградацию белка, а третий элемент соединяет две стороны вместе.

«Вы можете думать об этом механизме как об умной ракете, которая использует датчик для отслеживания своей цели», — сказал Гао. «Словарь наводит на размышления и в этом смысле, поскольку белок, который вы хотите разрушить, называется «белком-мишенью», а часть системы PROTAC, которая связывается с белком-мишенью, называется «боеголовкой». Вместо этого мы захватываем эту систему, чтобы контролировать экспрессию генов».

Преимущество PROTAC перед другими препаратами заключается в том, что они могут быть эффективны в малых дозах и не приводят к развитию лекарственной устойчивости. Существует более 1600 малых молекул PROTAC, одобренных для лечения рака, действующих на более чем 100 белков-мишеней человека.

«PROTAC очень эффективны и действуют с высокой специфичностью против онкогенных белков, которые представляют собой белки, кодируемые определенными активированными или нерегулируемыми генами, которые могут вызывать рак», — сказал Гао. «Мы хотели использовать эту эффективность и точность и заставить их работать по-новому. Мы переработали PROTAC из системы деградации белков в систему активации генов.

«В конечном счете, я надеюсь, что это окажется полезным в контексте лечения реальных заболеваний», — продолжила она. «Возможность регулировать, когда и где активируются гены в организме, может помочь решить широкий спектр медицинских проблем. Моя главная цель в этом проекте — создать систему экспрессии генов, управляемую небольшими молекулами, включая редакторы генома CRISPR».