Умножение включено, размножение выключено: нацеливание на ферментативный переключатель для разработки противораковых препаратов

Исследователи из Университета Иллинойса в Урбана-Шампейне и Университета Иллинойса в Чикаго продемонстрировали новый мощный подход к разработке низкомолекулярных лекарств.

Опубликовано в Природа Химическая Биологияих исследование подчеркивает взаимодействие липидов с белками как новый путь для разработки лекарств и демонстрирует его функциональность путем разработки ингибиторов на основе малых молекул для борьбы с острым миелоидным лейкозом.

ОМЛ, рак крови и костного мозга, традиционно лечили химиотерапией. В последние годы появилось новое направление лечения, нацеленное на тирозинкиназы, ферменты, которые функционируют как «включатели» и «выключатели» во многих клеточных процессах, включая размножение, связанное с раком. Разработанные исследователями низкомолекулярные ингибиторы связываются с этими ферментами и снижают их активность, делая инфицированные ОМЛ клетки менее устойчивыми к лечению.

«Нацеливание на сайты липидно-белкового взаимодействия в белке имеет преимущество, потому что оно менее подвержено мутациям, вызывающим резистентность», — сказал соавтор исследования Эмад Тайхоршид, научный сотрудник Института передовых наук и технологий Бекмана, а также заслуженный профессор. кандидат биохимии и директор Центра макромолекулярного моделирования и биоинформатики Национального института здравоохранения при UIUC.

Исследователи изучают мембранные белки, которые собираются на поверхности биологической мембраны клетки. Биологические мембраны состоят из многокомпонентных липидов и отвечают за контроль функции многих клеточных белков, главным образом мембранных белков.

Но большинство препаратов на рынке, предназначенных для конкретных онкологических целей, страдают серьезной проблемой, по словам Шашанка Панта, автора статьи и дипломированного исследователя UIUC на момент ее публикации. Со временем определенные остатки в этих белках начинают мутировать. Когда это произойдет, лекарства, предназначенные для воздействия на первоначальный белок, могут перестать работать.

Однако эти мутации происходят только в определенных участках белка. Каждый белок состоит из цепочки пептидов, разбитой на несколько областей или доменов. Исследователи поняли, что если они смогут ингибировать те домены, которые специфически взаимодействуют с биологической мембраной, белки больше не будут работать, а их активность будет подавлена.

«Мы хотели взглянуть на исследования лекарств с другой точки зрения, — сказал Пант.

Сначала исследователям нужно было понять, как белки тирозинкиназы селезенки, или белки Syk, взаимодействуют с биологической мембраной. На этой ранней стадии они поняли, что белки Syk содержат молекулы домена SH2, которые отвечают за взаимодействие с биологической мембраной липидозависимым образом.

Они обнаружили, что блокирование взаимодействия SH2-липид является эффективным подходом к нацеливанию белков, содержащих SH2-домен. Этот подход подавлял сообщения о приобретенной устойчивости к ингибиторам Syk.

Хотя исследовательская группа изначально полагала, что специфический домен, взаимодействующий с липидом в Syk, будет связываться с четко определенной областью белка (известной как канонический сайт связывания), они были удивлены, обнаружив множество неканонических сайтов связывания.

«Мы нацелились на несколько участков связывания с мембраной, используя небольшие молекулы с помощью наших сотрудников из Иллинойского университета в Чикаго», — сказал Пант. «Было интересно видеть, что нацеливание на сайты связывания липидов приводило к ингибированию, и что белок больше не был активен».

Это развитие — только начало.

«Я думаю, что это только начало разработки соединений, специально предназначенных для взаимодействия липидов с белками», — сказал Пант. «Самое важное, что я вижу в будущем, — это использование этой технологии для разработки лучших лекарств и помощи пациентам».

Успех этого исследования стал возможен благодаря силе сотрудничества.

«Мы — вычислительная лаборатория, работающая над биологически важными белками, но наши возможности ограничены», — сказал Пант. «Нам удалось сотрудничать с лабораторией профессора [Wonhwa] Чо из Университета Иллинойса в Чикаго, который смог увидеть и проверить в реальных системах, что эти ингибиторы важны и что мы можем целенаправленно воздействовать на взаимодействия липидов с белками».

Совместные преимущества дизайна исследования были многогранными.

«Исследование также подчеркивает возможности сочетания вычислительных и экспериментальных методов в хорошо спланированных исследованиях, нацеленных на конкретные проблемы», — сказал Тайхоршид.