Структура SARS-CoV-2 nsp110-126. (А) Гистограмма расположения домена nsp1, включая N-концевой домен (синий), область гибкого линкера (черный) и С-концевой домен (красный). (Б) Топологическое расположение SARS-CoV-2 nsp110-126 в высоком разрешении, где вновь выявленные структурные особенности окрашены в красный цвет. (С) Мультяшное представление структуры. Элементы вторичной структуры изображены разными цветами на правой панели: α-спирали окрашены в зеленый цвет, β-нити окрашены в фиолетовый цвет, а петли показаны в коричневый цвет. Кредит: Международный журнал молекулярных наук (2022). DOI: 10.3390/ijms232012448
Структурные детали привлекательной лекарственной мишени в коронавирусах, которые можно было бы использовать против SARS-CoV-2 и в будущих пандемиях, были опубликованы международными группами под руководством исследователей UCL.
Два новых исследования, опубликованные в Международный журнал молекулярных наук а также электронная жизнь выявить карманы в важной части механизма вируса, с которыми могут связываться лекарства, чтобы остановить репликацию вируса.
Один из белков, который, как известно, играет роль в заражении SARS-CoV-2 (вирусом, ответственным за заболевание, COVID-19), является неструктурным белком-1 (Nsp1). Nsp1 обнаружен у нескольких коронавирусов, таких как SARS-CoV-2, MERS и SARS, и его роль заключается в том, чтобы помочь вирусу захватить механизм производства белка в организме человека.
в Международный журнал молекулярных наук В исследовании международная группа под руководством профессора Франка Козельски (Фармацевтическая школа Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе) использовала современную технологию для идентификации лигандов (типа связывающей молекулы), связывающихся с SARS-CoV-2 Nsp1. Для этого они вырастили сотни белковых кристаллов, которые затем подвергли воздействию химических соединений.
Команда идентифицировала и охарактеризовала два новых сайта связывания лиганда на Nsp1 SARS-CoV-2. Они также показали, что существуют различия в этих сайтах между тремя коронавирусами, значимыми с медицинской точки зрения, заражающими людей.
Первый автор Шуменг Ма, доктор философии. студент Фармацевтической школы Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, сказал: «Это исследование стало примером того, как различные ученые из разных дисциплин объединились для работы над общей целью, чтобы внести свой вклад в понимание Nsp1 и его характеристики как потенциальной мишени для лекарств».
в электронная жизнь В исследовании группа под руководством ученых из Женевского университета и UCL Chemistry изучила, возможно ли разработать лекарства против Nsp1 с использованием вычислительных методов. Команда использовала вычислительные модели для изучения его трехмерной структуры и того, как он меняет форму в различных условиях или при присоединении к различным молекулам. Это выявило четыре ранее неопознанных кармана для переплета, два из которых были полностью скрыты, а два — частично.
Первый автор Альберто Борсатто, доктор философии. студент Женевского университета, сказал: «Nsp1 в принципе является привлекательной мишенью для противовирусных препаратов, но форма Nsp1 затрудняет разработку потенциального лекарства. До сих пор на поверхности Nsp1 наблюдались только неглубокие поверхностные полости, и это затрудняет присоединение лекарств и вмешательство в функцию Nsp1».
Чтобы определить, могут ли эти карманы быть нацелены на наркотики, команда провела эксперимент, в котором они использовали вычислительные методы для проверки библиотеки из 1000 фрагментов и идентифицировали 59 различных химических фрагментов, которые «прикрепились» к белку в компьютерной модели. К их удивлению, только один из фрагментов экспериментально связался с Nsp1.
Чтобы убедиться, что эти наблюдения верны только для SARS-CoV-2, команда изучила структуры белков Nsp1 других коронавирусов. Их компьютерные модели предполагают, что лиганды, нацеленные на любой из карманов в SARS-Cov-2 Nsp1, могут также нацеливаться на соответствующие карманы в других протестированных коронавирусах. Это открывает возможности для разработки лекарств, которые могли бы защитить от будущих пандемий коронавируса.
Соавтор статьи для eLife, профессор Франческо Луиджи Джервасио (Химический университет Калифорнийского университета в Женеве) сказал: «Мы охарактеризовали потенциальные карманы для связывания лекарств в вирусе SARS-CoV-2 Nsp1 и предсказали четыре частично скрытых кармана, один из которых мы подтвердили с помощью рентгеновской кристаллографии. Результаты этого исследования могут быть использованы в качестве отправной точки для разработки ингибиторов Nsp1 для SARS-CoV-2 и, возможно, для других коронавирусов».
Дополнительная информация:
Шуменг Ма и др., Два сайта связывания лиганда на неструктурном белке 1 SARS-CoV-2, обнаруженные с помощью рентгеновского скрининга на основе фрагментов, Международный журнал молекулярных наук (2022). DOI: 10.3390/ijms232012448
Альберто Борсатто и др., Выявление загадочных карманов, поддающихся лечению лекарствами, в Nsp1 SARS-CoV-2 и других β-коронавирусов с помощью моделирования и кристаллографии, электронная жизнь (2022). DOI: 10.7554/eLife.81167
Информация журнала:
электронная жизнь
Предоставлено Университетским колледжем Лондона
Цитата: Выявлена мишень для лекарств от коронавируса, которая может остановить репликацию вируса (3 декабря 2022 г.), получено 3 декабря 2022 г. с https://phys.org/news/2022-12-coronavirus-drug-halt-virus-replication.html.
Этот документ защищен авторским правом. За исключением любой честной сделки с целью частного изучения или исследования, никакая часть не может быть воспроизведена без письменного разрешения. Контент предоставляется только в ознакомительных целях.
