Синтетическая биология встречается с медициной: «Программируемые молекулярные ножницы» могут помочь в борьбе с инфекцией COVID-19

Кембриджские ученые использовали синтетическую биологию для создания искусственных ферментов, запрограммированных на нацеливание на генетический код SARS-CoV-2 и уничтожение вируса, и этот подход можно использовать для разработки противовирусных препаратов нового поколения.

Ферменты — это встречающиеся в природе биологические катализаторы, которые обеспечивают химические преобразования, необходимые для функционирования нашего организма, — от преобразования генетического кода в белки до переваривания пищи. Хотя большинство ферментов являются белками, некоторые из этих важнейших реакций катализируются РНК, химическим родственником ДНК, которая может складываться в ферменты, известные как рибозимы. Некоторые классы рибозимов способны нацеливаться на определенные последовательности в других молекулах РНК и точно их разрезать.

В 2014 году доктор Алекс Тейлор и его коллеги обнаружили, что искусственный генетический материал, известный как XNA, — другими словами, синтетические химические альтернативы РНК и ДНК, не встречающиеся в природе, — можно использовать для создания первых в мире полностью искусственных ферментов, которые Тейлор назвал XNAzymes.

Вначале XNAzymes были неэффективны, для их работы требовались нереальные лабораторные условия. Однако ранее в этом году его лаборатория сообщила о новом поколении XNAzymes, значительно более стабильного и эффективного в условиях внутри клеток. Эти искусственные ферменты могут разрезать длинные сложные молекулы РНК и настолько точны, что если целевая последовательность отличается всего на один нуклеотид (основная структурная единица РНК), они распознают, что не разрезают ее. Это означает, что их можно запрограммировать на атаку мутировавших РНК, вызывающих рак или другие заболевания, оставляя нормальные молекулы РНК в покое.

Теперь, в исследовании, опубликованном сегодня в Связь с природойТейлор и его команда из Кембриджского института терапевтической иммунологии и инфекционных заболеваний (CITIID) Кембриджского университета сообщают, как они использовали эту технологию для успешного «уничтожения» живого вируса SARS-CoV-2.

Тейлор, научный сотрудник сэра Генри Дейла и аффилированный исследователь в колледже Святого Иоанна в Кембридже, сказал: «Проще говоря, XNAzymes — это молекулярные ножницы, которые распознают определенную последовательность в РНК, а затем разрезают ее. Как только ученые опубликовали последовательность РНК SARS-CoV-2, мы начали сканирование в поисках последовательностей для атаки наших XNAzymes».

Хотя эти искусственные ферменты можно запрограммировать на распознавание определенных последовательностей РНК, каталитическое ядро ​​XNAzyme — механизм, управляющий «ножницами», — не меняется. Это означает, что создание новых XNAzymes может быть выполнено за гораздо меньшее время, чем обычно требуется для разработки противовирусных препаратов.

Как объяснил Тейлор: «Это похоже на ножницы, общий дизайн которых остается прежним, но вы можете менять лезвия или ручки в зависимости от материала, который хотите разрезать. Сила этого подхода заключается в том, что даже работая в одиночку в лаборатории в начале пандемии, я смог создать и проверить несколько таких XNAzymes за считанные дни».

Затем Тейлор объединился с доктором Николасом Мэтисоном, чтобы показать, что его XNAzymes были активны против живого вируса SARS-CoV-2, воспользовавшись преимуществами современной лаборатории CITIID уровня сдерживания 3 — крупнейшего академического учреждения для изучения биологических факторов высокого риска. таких агентов, как SARS-CoV-2 в стране.

«Это действительно обнадеживает, что впервые — и это было большой целью в этой области — мы действительно заставили их работать как ферменты внутри клеток и ингибировать репликацию живого вируса», — сказал доктор Пеуэн Перейра Гербер, который проводил эксперименты. на SARS-CoV-2 в лаборатории Мэтисона.

«То, что мы продемонстрировали, является доказательством принципа, и это еще только начало, — добавил Мэтисон. действительно захватывающая и быстро развивающаяся область с огромным потенциалом».

Тейлор проверил целевые вирусные последовательности по базам данных человеческих РНК, чтобы убедиться, что они не присутствуют в нашей собственной РНК. Поскольку XNAzymes являются высокоспецифичными, теоретически это должно предотвратить некоторые из «нецелевых» побочных эффектов, которые могут вызывать аналогичные, менее точные молекулярные терапевтические средства, такие как токсичность для печени.

SARS-CoV-2 обладает способностью развиваться и изменять свой генетический код, что приводит к появлению новых вариантов, против которых вакцины менее эффективны. Чтобы обойти эту проблему, Тейлор не только нацелился на области вирусной РНК, которые мутируют реже, но также разработал три XNAzyme для самосборки в «наноструктуру», которая вырезает разные части вирусного генома.

«Мы нацелены на несколько последовательностей, поэтому, чтобы вирус уклонился от терапии, он должен мутировать сразу в нескольких местах», — сказал он. «В принципе, вы можете объединить множество этих XNAzymes вместе в коктейль. Но даже если появится новый вариант, способный обойти это, поскольку у нас уже есть каталитическое ядро, мы можем быстро создавать новые ферменты, чтобы опережать их. Это.»

XNAzymes потенциально можно вводить в качестве лекарств для защиты людей, подвергшихся воздействию COVID-19, для предотвращения распространения вируса или для лечения пациентов с инфекцией, помогая избавить организм от вируса. Такой подход может быть особенно важен для пациентов, которые из-за ослабленной иммунной системы пытаются избавиться от вируса самостоятельно.

Следующим шагом для Тейлора и его команды является создание еще более специфичных и надежных XNAzymes — «пуленепробиваемых», как он говорит, — позволяющих им оставаться в организме дольше и работать как еще более эффективные катализаторы в меньших дозах.